La résistance à l'insuline : mécanisme central
La résistance à l'insuline est l'état dans lequel les cellules cibles (muscle, foie, tissu adipeux) répondent insuffisamment au signal insulinique. Le pancréas compense en sécrétant davantage d'insuline. Cette hyperinsulinémie chronique favorise le stockage des graisses, bloque la lipolyse (dégradation des graisses stockées) et génère une hypoglycémie réactionnelle qui entretient l'appétit et les envies de glucides.
La résistance à l'insuline peut être présente pendant des années avant que la glycémie à jeun ne sorte de la norme. L'insulinémie à jeun et l'HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) sont des marqueurs fonctionnels plus précoces que la glycémie : une insulinémie à jeun > 8–10 µUI/mL ou un HOMA-IR > 2,5 signale une résistance insulinique significative même avec une glycémie normale.
L'inflammation de bas grade comme accélérateur
L'inflammation de bas grade (ou inflammation chronique subclinique) est caractérisée par une CRP ultrasensible entre 1 et 3 mg/L, des cytokines pro-inflammatoires circulantes (TNF-α, IL-6) légèrement élevées, et une activation persistante du NF-κB dans les cellules immunitaires et adipocytaires.
Cette inflammation perturbe la signalisation insulinique en phosphorylant en sérine le substrat du récepteur à l'insuline (IRS-1), ce qui bloque la cascade de signalisation normale. Les LPS bactériens issus de la dysbiose intestinale (endotoxémie métabolique) sont l'un des principaux inducteurs de cette inflammation chronique.
Les acides gras saturés en excès (palmitate) activent également les récepteurs TLR4, aggravant le cercle vicieux entre inflammation et résistance à l'insuline.
Les autres mécanismes fonctionnels
Dysfonction thyroïdienne subclinique
La thyroïde régule le métabolisme basal. Une TSH dans la partie haute de la fourchette de référence (au-delà d'environ 2,5 mUI/L) fait l'objet de débats : plusieurs auteurs considèrent qu'elle peut refléter une thyroïde davantage sollicitée, pouvant ralentir le métabolisme de 10 à 15 % et rendre la perte de poids difficile malgré une alimentation contrôlée (Wartofsky & Dickey, J Clin Endocrinol Metab, 2005).
Dysbiose et endotoxémie
Certaines bactéries intestinales comme Firmicutes/Bacteroidetes ratio élevé extraient davantage d'énergie des aliments. La dysbiose génère également une endotoxémie qui active l'inflammation et la résistance à l'insuline.
Déficits en micronutriments
Le magnésium et le chrome sont des cofacteurs de la signalisation insulinique. La vitamine D régule l'expression des gènes de la résistance à l'insuline. Un déficit en ces micronutriments aggrave le tableau métabolique.
Cortisol et stress chronique
Le cortisol chroniquement élevé favorise la lipogenèse au niveau abdominal viscéral via les récepteurs glucocorticoïdes des adipocytes viscéraux, plus sensibles que les adipocytes périphériques.
L'approche en consultation
Le bilan métabolique fonctionnel cible les mécanismes en amont de la prise de poids :
- Glycémie à jeun, insulinémie à jeun, HOMA-IR (résistance à l'insuline)
- HbA1c (glycémie moyenne sur 3 mois)
- Bilan lipidique complet avec LDL oxydé et triglycérides
- CRP ultrasensible (inflammation)
- TSH, T4 libre, T3 libre (thyroïde)
- Vitamine D, magnésium, zinc, chrome
- Bilan hépatique (ASAT, ALAT, GGT) : stéatose hépatique non alcoolique fréquente dans l'insulinorésistance
Terrains associés à explorer
Références scientifiques
- Cani PD et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes, 2007;56(7):1761-72. doi:10.2337/db06-1491
- Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature, 2006;444(7121):860-7. doi:10.1038/nature05485
- Wartofsky L, Dickey RA. The evidence for a narrower thyrotropin reference range is compelling. J Clin Endocrinol Metab, 2005;90(9):5483-8. doi:10.1210/jc.2005-0455
- Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for and management of obesity in adults. Ann Intern Med, 2012. doi:10.7326/0003-4819-157-5-201209040-00475